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PI3K抑制剂—癌症治疗新选择

来源:华夏肿瘤康复网发布时间:2018/9/20 15:26:02

  在人类肿瘤细胞中,PI3K–AKT–mTOR信号通路是最常见的失调通路。但这条通路又是如此重要,涉及到正常细胞的代谢、生长与繁殖,而肿瘤细胞也靠着这条通路维持着生长、转移与扩散。在肿瘤细胞中,这条通路被异常激活,包括PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1 、MTOR等多种抑癌基因组发生改变。


  临床研究表明,靶向PI3K–AKT–mTOR通路的抑制剂对治疗肿瘤有积极作用,包括PI3K 与AKT抑制剂、异构mTOR抑制剂与催化mTOR抑制剂都有显著的抗肿瘤效果。目前已有40多种化合物进入临床试验,但只有两个mTOR抑制剂temsirolimus 与everolimus、两个PI3K抑制剂idelalisib与copanlisib被FDA批准上市。


  虽然这类新型抑制剂尚未研究成熟,仍有很多问题需要解决,但是从目前情况来看,它们还是有着明显的优点,该类药物可以利用生物标志物来确定用药,以满足个体化与精准治疗。下面让我们详细了解该类抑制剂。


  mTOR抑制剂


  mTOR是丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶,具有两种蛋白质复合物亚型,mTORC1与mTORC2。mTOR通路是哺乳动物代谢调节的中枢,参与多种细胞与组织的生理活动。活化mTORC1使其下游通路PI3K和AKT增加蛋白质、脂质和核苷酸的合成,减少细胞自噬;mTORC2也是通过调节下游激酶延长细胞寿命。mTOR抑制剂主要包括变构mTOR抑制剂(Allosteric mTOR inhibitors)与mTOR激酶抑制剂(mTOR kinase inhibitors)。


  Temsirolimus是变构mTOR抑制剂雷帕霉素的前药,可以通过静脉注射发挥药效。2007年,由美国FDA批准上市,用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。Temsirolimus与FKBP-12蛋白结合,形成的蛋白-药物复合物,抑制 mTOR 控制细胞分裂, 导致肿瘤细胞在 G1期生长停滞。在肾细胞癌细胞株的体外试验中,该药可抑制 mTOR 的活性,导致低氧诱导因子 HIF-1、HIF-2α及血管内皮 生长因子的水平降低。Everolimus是另一种雷帕霉素衍生物,于2009年由美国FDA批准上市。该药可以用于多种癌症的治疗,包括晚期肾细胞癌、停经后乳腺癌、胰腺神经内分泌瘤等。与白蛋白结合的雷帕霉素纳米微粒注射剂目前处于临床试验II期,研究表明,该药对低磷血症、贫血、血小板减少症有治疗作用,对晚期肾细胞癌有部分应答。


  非变构mTOR抑制剂可以竞争性地抑制mTOR激酶,包括mTORC1 与mTORC2,所以也叫mTOR激酶抑制剂。该类抑制剂可以阻止由 mTORC1抑制剂造成的AKT活化形成的反馈调节,所以,该类药物比mTORC1抑制剂具有更强的抑制效果。


  PI3K–AKT–mTOR信号转导示意图


  Vistusertib是mTORC1 与mTORC2抑制剂, 主要集中在对弥漫性大B细胞淋巴瘤与乳腺癌的研究,目前处于临床试验II期,研究显示,该药与fulvestrant相比,却未能证明对雌激素受体(ER)阳性晚期或转移性乳腺癌患者有益。Sapanisertib也为口服mTORC1/2双重抑制剂,已通过临床试验I期的安全性与耐受性评价,目前正在进行多种实体瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的临床试验II MATCH期研究。也有其他mTORC1/2抑制剂处于开发中,但它们的临床试验效果却不尽理想。


  理论上,mTOR激酶抑制剂具有双重抑制mTORC1/2的效果,也具有良好的耐受性,但是在实际临床研究中却不能表现出更好的活性。mTORC1抑制剂已上市多年,其治疗效力已得到充分的证明。将来哪种抑制剂会更胜一筹,目前仍是雾里看花。


  PanPI3K 抑制剂


  PanPI3K 抑制剂目前抑制4种PI3K亚型,即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ与 PI3Kδ。这些化合物具有广谱的活性,但也具有脱靶风险与毒性。目前,除了copanlisib之外,由于活性问题或安全性考虑,没有panPI3K抑制剂被批准用于临床。


  Buparlisib由Novartis公司研发,是一种可口服的高效的panPI3K抑制剂,也是目前经历测试最多的Pan-PI3K抑制剂。在III期BELLE2试验数据显示,联用buparlisib 与fulvestrant可以增加绝经后乳腺癌患者的生存率。


  BGT226是PanPI3K与mTOR的双重抑制剂,目前已进入临床试验I期。理论上,双重抑制剂会有更强的抑制效果,但是不出意外的话,这类药物的毒性也是成倍增加。


  PI3Kα是PI3K四个亚基之一,在PI3K通路中起到重要作用,目前,已有多个抑制剂进入临床试验。Alpelisib由Novartis公司研发,目前已进入临床III期研究,主要用于乳腺癌的治疗。其他PI3Kα抑制剂也陆续进入临床试验,Takeda公司的TAK-117与Roche公司的GDC-0077/ RG6114,将是Alpelisib的有力竞争者。


  作为PI3Kβ抑制剂的GSK2636771,用于治疗PTEN实体瘤,目前处于临床试验I/IIa FTIH 研究中。另一种PI3Kβ抑制剂,SAR260301对多种晚期实体瘤的治疗正在研究中,药动学表明,SAR260301在体内排出迅速,不能作为长效的抑制剂。


  PI3Kγ抑制剂不仅具有抗肿瘤活性,也可以增加免疫检查点抑制剂的活性,恢复肿瘤细胞对免疫细胞的敏感性。IPI549是一种口服的PI3Kγ抑制剂,单独使用或与免疫检查点抑制剂nivolumab联用,用于治疗多种癌症或者黑色素瘤。


  PI3Kδ在B细胞信号转导中起重要作用,在多种血液恶性肿瘤中扮演重要角色。目前PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib已获批准,与rituximab联用,用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Duvelisib是另一种高效的PI3Kγ与 PI3Kδ抑制剂,目前已进入临床试验III期。


  AKT抑制剂


  AKT,又称为蛋白激酶 B(PKB),是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶,属于AGC激酶家族,与 PKA(蛋白激酶A)和 PKC(蛋白激酶C)具有高度同源性。AKT包含3种亚型:AKT1、AKT2 和 AKT3,每种亚型都 有独特的功能和表达图谱。AKT有许多结合位点, 影响mTORC1的活性,进而调节下游的PI3K-AKT-mTOR信号通路。


  MK2206具有抑制AKT1、AKT2的活性,较少地抑制AKT3。临床研究发现,该药对晚期实体瘤并无明显响应;在一项乳腺癌研究中,MK2206可以改善患者的CR率。Miransertib是另一种AKT抑制剂,对多种实体瘤的作用正在研究中。ARQ 751作为下一代变构Pan-AKT抑制剂与Miransertib有较大的差别,目前已经进行了对多种实体瘤的剂量研究,临床前试验表明,该药对多种蛋白PIK3CA、PIK3R、AKT1E17K、PTEN具有明显的抑制作用。另外,有TAS117作为非ATP竞争性AKT抑制剂正处在临床I期研究中,Uprosertib作为ATP竞争性AKT抑制剂也处于临床I期,正开展多种晚期实体瘤试验研究。


  展望


  目前,大多数PI3K–AKT–mTOR通路抑制剂虽已进入临床试验,但对其中的一些问题仍处于争论状态,之后的临床试验数据将会呈现答案。目前,多重抑制剂与单一抑制剂这两类药物的治疗效果仍在争论之中,对于该类药物的安全性与毒性目前认知也比较少,对于研发低毒高效的药物仍有很长的探索之路。


  参考资料


  1.Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway?


  2.Seeking alpha in PI3K inhibition.


  3.Pi3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinicaltrial design.


  4.Novel Molecular-targeted Antitumor Drugs-PI3K Inhibitor.


(本报道摘自药渡,若有侵权请联系删除)

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